原创 学术经纬 学术经纬 2022-07-03 09:03 发表于北京
对于神经损伤的患者来说，治疗一直是个难题。这是因为神经细胞的轴突再生效率极低。轴突是神经细胞向外伸出的一条细长纤维，电化学信号沿着轴突向其他细胞传送，当这条信号枢纽遭到破坏又难以修复时，感觉、运动或自主神经功能等往往会部分或全部丧失。
图片来源：123RF
“目前除了手术重建之外，没有针对性的治疗方法，而手术重建也只在一小部分病例中有效。”英国帝国理工学院（Imperial College London）的神经科学家Simone Di Giovanni教授指出，“这促使我们研究生活方式的改变是否有助于康复。”
饮食方案就是Di Giovanni 教授所指的一种生活方式。在一篇新近发表于顶尖学术期刊《自然》的研究论文中，Di Giovanni教授领衔的研究团队通过小鼠实验证明，间歇性断食可以帮助受损神经轴突再生，并且首次揭示了这背后令人意外的一个机制：肠道细菌的代谢活动对神经修复发挥了重要作用。
研究人员在论文中指出，越来越多的证据表明，运动、丰富的环境、包括“间歇性断食”在内的饮食方法，有助于促进感觉神经元修复损伤，甚至促进新神经元的生长。例如，有科学家在小鼠实验中发现，采取每隔一天喂食的隔日断食法，持续几个月后，小鼠表现出长期记忆的改善，而与长期记忆功能密切相关的脑区内，新生神经元的数量也比每天正常饮食的对照组小鼠更多。
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在这项新研究中，Di Giovanni教授与同事们首先在小鼠实验中评估了隔日断食对神经再生的影响。
研究人员将小鼠分为两组，一组随意饮食不加限制，一组则让它们饱一天饿一天。如此经过10天或30天后，再通过手术将小鼠从脊髓向下延伸到腿部的坐骨神经压碎，比较两组小鼠的神经恢复情况。
通过测量轴突的长度，研究人员发现，手术前保持隔日禁食的小鼠，轴突被切断后的24~72小时内，再生长度大约增加了50%！
▲坚持隔日禁食（IF）的小鼠，在坐骨神经发生损伤后，再生速度明显比正常饮食的对照组更快（图片来源：参考资料[1]）
但更令人好奇的问题是，间歇性断食为什么会有促进轴突再生的神奇效果呢？考虑到这种饮食方案可能改变小鼠的代谢状态，研究人员进而分析了小鼠的血液。
质谱分析的结果表明，断食组小鼠的血液中有十几种代谢物的浓度明显高于正常饮食的小鼠，但其中升高最明显的几种代谢物不是来自小鼠自身，而是来自小鼠体内微生物的代谢物，如吲哚-3-丙酸（IPA）等。这提示隔日断食后，肠道微生物及其代谢物的变化可能对轴突再生起到关键作用。
▲隔日禁食一段时间，血液中一些微生物衍生代谢物的浓度发生显著变化（图片来源：参考资料[1]）
研究人员随后通过粪便移植的方法，把断食小鼠的肠道菌群移植到对照组小鼠体内，果然发现，只要菌群发生改变，小鼠被切断的神经纤维也有了更强的再生能力。
进一步分析吲哚-3-丙酸（IPA）等代谢物的来源，研究人员确认它们来自肠道中的一些革兰氏阳性菌，如生孢梭菌（Clostridium sporogenes）等。如果用抗生素去除这类细菌，或是通过基因改造让这些细菌不再产生IPA，神经再生的能力都会随之受损。这些实验结果表明，“生孢梭菌产生的IPA是断食后轴突有效再生的重要原因”，论文指出。
不过，IPA并非只能靠肠道里的革兰氏阳性菌来补充。研究人员发现，直接口服IPA就可以提高血液的IPA浓度，在小鼠坐骨神经受损两三周后可以观察到轴突再生能力显著增强，并加速恢复这些神经的感觉功能。
▲直接补充IPA可以促进受损的坐骨神经修复轴突（图片来源：参考资料[1]）
研究人员还通过RNA测序的方法进一步分析了分子机制，发现微生物衍生代谢物IPA可能是通过免疫介导机制促进感觉神经元的轴突再生和功能恢复。
接下来，他们还将继续在小鼠实验中验证这一机制是否适用于脊髓损伤，以及加大IPA的给药频率——比如将其添加到正常饮食中，是否有可能更快地修复神经损伤，让治疗效果最大化。更关键的是，研究人员还将测试人类通过间歇性断食是否也会增加IPA，以及间歇性断食和补充IPA是否能为神经损伤的患者带来潜在的疗效。
“我认为这种机制打开了一个全新的领域，我们不禁想问：这会不会只是冰山一角？还有没有其他细菌或其代谢物能够促进神经修复？”Di Giovanni教授说，“现在，我们的一个目标是系统地研究细菌代谢物治疗的作用。”
参考资料：
[1] Elisabeth Serger et al, The gut metabolite indole-3 propionate promotes nerve regeneration and repair, Nature (2022). DOI: 10.1038/s41586-022-04884-x
[2] Intermittent fasting may help heal nerve damage. Retrieved June 28, 2022 from https://www.imperial.ac.uk/news/237615/intermittent-fasting-help-heal-nerve-damage/
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