目前，前列腺癌在全球男性恶性肿瘤发病率排第二，是男性癌症致死的第五大原因[1]。我国前列腺癌发病率在近年来呈现持续快速增长趋势，已超过膀胱癌，成为我国男性泌尿生殖系统发病率最高的肿瘤[2]。内分泌治疗贯穿前列腺癌治疗的始终。前列腺癌患者就诊时的最常见症状为下尿路症状（LUTS）。本文中，空军军医大学西京医院袁建林教授分享了具有LUTS的前列腺癌患者的内分泌治疗选择。
前列腺癌患者的下尿路症状及评估
前列腺癌患者就诊时的常见症状包括尿路症状、骨痛、血尿、尿潴留等，其中最常见的症状是下尿路症状（lower urinary tract symptom，LUTS），占59.2%[3]。一项纳入局限性和局部进展期前列腺癌患者的前瞻性研究显示，约50%患者的LUTS为中重度[4]，严重影响生活质量。
前列腺癌患者伴发LUTS有三个可能的机制：①与前列腺增生相似，膀胱出口梗阻是引发前列腺癌患者LUTS的常见原因[5]；②前列腺癌组织侵犯相邻的组织，使尿道外括约肌功能不全、膀胱颈及尿道周围组织支托功能不全、尿道黏膜垫功能不全，尿道位置改变及引发尿失禁[6]；③睾酮可能间接对LUTS产生潜在影响，初步研究体内性激素水平与LUTS的关系，发现血浆总睾酮（TT）浓度高的男性患者LUTS的风险增加，LUTS的严重性不仅与前列腺的体积相关，还与患者的年龄和TT相关[7]。
LUTS的评估方法主要是IPSS评分[8]。前列腺癌伴发的LUTS主要有尿路症状，包括尿路梗阻和尿路感染，这些症状在ADT前常见[9]。放疗会加剧LUTS，因此患者在放疗前降低IPSS很重要[8]；前列腺癌根治术后，患者出现间断性排尿也较为常见[10]。因此，在前列腺癌治疗的整个过程中，重视患者的LUTS和降低IPSS评分是非常必要的。
内分泌治疗在缓解LUTS中的作用
» 地加瑞克显著改善IPSS评分，降低尿路事件和尿路感染发生
三项Ⅲ期研究考察了地加瑞克对比GnRH激动剂对前列腺体积和下尿路症状的控制情况，显示地加瑞克使前列腺癌体积快速缩小，快速控制LUTS[4,11,12]。荟萃研究显示，地加瑞克对IPSS评分的降低明显优于GnRH激动剂（图1）[13]。汇总分析发现，经过12周治疗，在中度/重度LUTS症状、有排尿症状及进展性前列腺癌亚组中，地加瑞克降低IPSS评分尤为显著（图2）[14]。一项随即、对照、多中心Ⅲ期临床研究（CS31）发现，地加瑞克较GnRH激动剂更显著提高患者LUTS临床缓解率，无论是夜尿增多还是尿频或血尿患者；地加瑞克治疗1个月即显示出很好的临床疗效[12]。
图1. 地加瑞克降低IPSS评分，显著优于GnRH激动剂
图2. 在部分亚组中地加瑞克降低IPSS评分尤为显著
对5项前瞻性Ⅲ期或Ⅲb期随机研究（CS21、CS28、CS30、CS31、CS35）（n=1925）的汇总分析显示，接受地加瑞克的前列腺癌患者尿路事件发生概率显著低于GnRH激动剂组患者，尿路感染发生概率也显著降低[15]。此外，地加瑞克可减少前列腺癌外照射放疗（EBRT）患者的中度至重度LUTS患者的急性尿路毒性发生率[16,17]。
» 地加瑞克改善LUTS的机制
GnRH拮抗剂地加瑞克通过促凋亡和抗增殖直接抑制前列腺细胞活性。研究表明，与GnRH激动剂不同（戈舍瑞林和亮丙瑞林），地加瑞克通过细胞凋亡对前列腺细胞生长产生直接影响，地加瑞克降低了所有前列腺细胞活力（除了非雄激素依赖性的PC3细胞），即减少细胞增殖和增加细胞凋亡[18]。综合而言，内分泌治疗前列腺癌患者改善LUTS的基本机制是通过内分泌治疗（手术去势、药物治疗、抗雄治疗），使前列腺癌组织上皮细胞和间质细胞发生凋亡，前列腺内血管分布变稀疏、血液减少，导致腺体萎缩、前列腺体积缩小，最后减轻静力性梗阻，改善下尿路梗阻情况，阻滞或延缓膀胱功能失代偿[19]。GnRH拮抗剂可通过阻断GnRH受体信号传导缓解LUTS。体外实验和动物体内实验表明，GnRH拮抗剂可能对前列腺细胞有促细胞凋亡和抗增殖等直接作用，而地加瑞克改善LUTS可能不是通过前列腺体积减少途径，而是通过与GnRH激动剂不同的其他机制。
前列腺癌患者LUTS的个体化管理
对具有LUTS前列腺癌患者的个体化管理，主要是改善储尿症状和排尿症状。通过IPSS可区别储尿症状和排尿症状。储尿症状主要由膀胱感觉改变引起的，包括增加白天尿次数、夜尿症、尿急等，排尿症状主要包括间断性排尿、尿线变细、排尿费力等[20]。此外，尿动力学检查也可用于区分储尿和排尿问题，并可进一步判断下尿路梗阻是否由膀胱出口梗阻引起[21]。
» 地加瑞克更好缓解排尿症状和储尿症状
随机、开放标签、多中心Ⅲb期研究（CS28）显示，地加瑞克和GnRH激动剂均可缓解排尿和储尿症状[11]。而地加瑞克较GnRH激动剂更显著缓解排尿症状（图3）[14]。除此之外，前列腺癌内分泌治疗也需考虑储尿症状。一项对内分泌治疗后的前列腺癌患者（未出现进展）的调研结果显示，经过内分泌治疗后，患者的IPSS评分、储尿症状评分分别与生活质量评分相关（r1=0.83，P<0.01；r2=0.81，P<0.01），而排尿症状评分与生活质量无显著相关性(r3=0.43, P=0.49)，因此储尿症状比排尿症状更显著地影响生活质量 (P=0.0032) [22]。与GnRH激动剂相比，地加瑞克有更好缓解储尿症状的趋势（图4）[14]。
图3. 在排尿症状为主的前列腺癌患者，地加瑞克较GnRH激动剂更显著降低IPSS
图4. 在储尿症状为主的前列腺癌患者，地加瑞克较GnRH激动剂有更好降低的趋势
» 地加瑞克缓解储尿症状的机制
地加瑞克缓解储尿症状的可能机制为GnRH受体不仅在前列腺上皮细胞、平滑肌细胞上被发现，也存在于动物与人类的膀胱黏膜中[13,16,23]，GnRH可能通过电压门控钠离子通道和蛋白酶A和G途径调节感觉神经活动[24]。这意味着GnRH的调节信号可能对尿路上皮或尿路上皮感觉神经末梢有影响。另外，膀胱的GnRH受体局部阻断可以延长排尿间隔和尿动力压力。因此，地加瑞克对LUTS的明显缓解，除了对前列腺癌细胞的作用以外，可能还与膀胱黏膜上的GnRH受体的直接作用相关。
2021年EAU-ESTRO-ESUR-SIOG指南对地加瑞克作出推荐[25]。地加瑞克快速降低LH、FSH和睾酮水平，避免激增，提高PSA无进展生存；对于远处转移的前列腺癌患者，其潜在或已发生脊髓压迫或有膀胱出口梗阻，推荐GnRH拮抗剂。
总结
LUTS是前列腺癌患者最常见的临床症状，可能会增加尿路感染的发生。GnRH拮抗剂地加瑞克可使LUTS得到快速、显著和临床上实质性的改善，在中/重度LUTS及进展期患者中尤为明显。与GnRH激动剂相比，地加瑞克更显著降低患者的IPSS评分，更显著提高LUTS临床缓解比例，更显著降低尿路相关事件和尿路感染发生率。地加瑞克可能通过促凋亡和抗增殖直接抑制前列腺细胞活性从而减小前列腺体积，以及对膀胱黏膜的保护机制，迅速缓解LUTS。因此，地加瑞克获指南推荐，是具有LUTS的前列腺癌患者的优选。
袁建林 教授
- 西京医院泌尿外科教授、主任医师、博导。全军泌尿外科中心主任
- 亚洲男科学会常委，中国医师协会男科分会副会长，中华医学会泌尿外科学会全国委员，中国医师协会泌尿外科分会全国委员，中华医学会男科专业委员会全国委员，全军泌尿专业委员会副主任委员，陕西省医师协会男科医师分会会长。
- 主持和承担了国家科技攻关、国家自然科学基金、全军及陕西省科技统筹重点项目等20余项科研项目，获军队医疗成果二等奖两项，陕西省科技进步一等奖1项，2018年获国家科技进步二等奖一项（排名第四）。
- 主编译《坎贝尔泌尿外科学（第11版）》、担任《郭应禄男科学（第二版）》副主编、《吴阶平泌尿外科学》章节副主编、国家医学电子书《外科学》编委，主编《西京泌尿外科工作手册》、《病人的十万个为什么前列腺疾病》、《军队人员常见泌尿男生殖系统及其防治》、《实用临床医学诊疗技巧》等学术著作。担任学校精品课教员，曾获军队育才奖，以第一作者或通讯作者发表SCI文章50余篇，源期刊文章100余篇。擅长泌尿外科复杂疑难疾病的诊治，擅长肾癌、膀胱癌、前列腺癌的手术及综合诊治,取得很好的效果;擅长泌尿系结石的手术及综合诊治;擅长经尿道膀胱肿瘤及前列腺增生的手术治疗；2012年在西北率先开展Da Vinci机器人辅助腹腔镜手术，完成西北首例机器人前列腺癌根治术、膀胱全切、肾肿
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PP-UNP-CHN-0117
到期日：2023年8月15日
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