作者：汤玉鹏,俞晓玲,赖雅娟,曾建兴,黄美艺
文章来源：中华肝胆外科杂志, 2022, 28(12)
摘要
目的
分析原发性肝癌患者行肝切除术后腹腔感染发生的危险因素。
方法
回顾性分析2019年1月至2021年12月在福建医科大学孟超肝胆医院肝胆外科行肝切除术的1 229例原发性肝癌患者的临床资料，筛选术后发生腹腔感染的48例患者为感染组，其中男性45例，女性3例，年龄58.0(45.0，66.0)岁；按照随机数公式法选取术后未发生腹腔感染的48例为非感染组，其中男性44例，女性4例，年龄58.5(48.5，64.8)岁。收集患者一般资料、术前及术后实验室检测指标、肝脏肿瘤及肝切除术情况、病原菌种类及药敏试验结果，利用logistic回归分析肝切除术后腹腔感染的危险因素。
结果
48例原发性肝癌术后腹腔感染患者，共送检标本143例次，共检出病原菌24株(剔除同一患者的重复菌株)，培养阳性率为16.78%(24/143)。多因素logistic回归分析显示，前白蛋白<180 mg/L(OR＝3.757，95%CI：1.117~12.634)、术中输血(OR＝6.363，95%CI：1.301~31.113)和引流管放置时间≥7 d(OR＝31.098，95%CI：6.906~140.029)为肝切除术后腹腔感染的独立危险因素。
结论
前白蛋白<180 mg/L、术中输血和引流管放置时间≥7 d是原发性肝癌肝切除术后腹腔感染的独立危险因素。
原发性肝癌主要包括肝细胞癌、肝内胆管癌和肝细胞癌-肝内胆管癌混合型3种不同病理学类型，是常见的恶性肿瘤，其发病率和病死率位列全球癌症前列，亦是我国第四位常见的恶性肿瘤及第二位的肿瘤致死病因[1]。近年来，我国的肝癌诊疗技术取得了较大进步，原发性肝癌首选治疗方法是肝切除术[2]。手术切除患者的5年总生存率为56.9%，手术切除的远期疗效较好[3,4]。近年来肝切除术已逐渐成熟，随着围手术期管理的完善，术后病死率明显降低，但仍无法完全避免术后并发症尤其是腹腔感染的发生，腹腔感染患者的病死率可达20%[5]。本研究旨在通过回顾性分析原发性肝癌患者术后发生腹腔感染的病原学、耐药性及影响因素，为今后预防及降低腹腔感染的发生及临床经验性抗感染治疗提供参考依据。资料与方法
1．研究对象：
回顾性分析福建医科大学孟超肝胆医院肝胆外科2019年1月至2021年12月行肝切除术的原发性肝癌患者的临床资料。纳入标准：(1)年龄≥18周岁；(2)诊断为原发性肝癌；(3)符合手术条件并完成肝切除术。排除标准：(1)合并其他部位恶性肿瘤；(2)术前已存在腹腔感染；(3)术前、术后合并其他感染；(4)肝癌复发且多次接受肝切除术；(5)合并免疫功能障碍；(6)患有精神类疾病。1 229例原发性肝癌行肝切除术的患者中，发生术后腹腔感染的患者57例，根据排除标准最终纳入术后腹腔感染患者48例为感染组，其中男性45例，女性3例，年龄58.0 (45.0，66.0)岁；按照随机数公式法选取原发性肝癌术后未发生腹腔感染的患者48例作为非感染组，其中男性44例，女性4例，年龄58.5(48.5，64.8)岁。
本研究经福建医科大学孟超肝胆医院伦理委员会批准(批号：2021_056_01)。相关诊断标准：(1)根据《原发性肝癌诊疗指南(2022年版)》诊断原发性肝癌，结合肝癌发生的高危因素、影像学特征以及血清学分子标志物做出临床诊断[4]；(2)根据《中国腹腔感染诊治指南(2019版)》诊断术后腹腔感染，包括病史采集、体格检查(腹痛、反跳痛、肛门停止排气排便、发热等症状及体征)、实验室检查(白细胞计数、C-反应蛋白、降钙素原等指标升高)、影像学检查及腹腔穿刺、病原学培养结果，综合评估作出术后腹腔感染的诊断[5]。
2．临床病例资料收集：
(1)一般资料：性别、年龄、体质量指数、既往病史(高血压、糖尿病、冠心病)、肝功能情况(肝硬化、抗乙型肝炎病毒治疗情况、Child-Pugh分级)；(2)实验室检测指标：血小板、中性粒细胞计数、C-反应蛋白、总胆红素、白蛋白、前白蛋白、血肌酐、凝血酶原活动度、甲胎蛋白等；(3)肝脏肿瘤情况：肿瘤数量、肿瘤最大径、肿瘤包膜情况；(4)肝切除术情况：手术时间、手术切除肝段数、手术出血量、术中是否输血、术后是否发生胆漏、术后引流管放置时间；(5)病原微生物：腹腔引流液、腹腔穿刺液或全血培养的病原微生物及药敏试验。
3．统计学处理：
采用SPSS 26.0软件进行统计分析。正态分布的计量资料以±s表示，组间比较采用独立样本t检验。非正态分布的计量资料以M(Q1，Q3)表示，组间比较采用秩和检验。计数资料以频数(%)表示，组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。将单因素分析中差异有统计学意义的指标纳入多因素logistic回归分析，筛选肝切除术后发生腹腔感染的独立危险因素。P<0.05为差异有统计学意义。
结果
1．腹腔感染病原菌分布及耐药性分析：
纳入研究的48例原发性肝癌术后腹腔感染患者，共送检标本143例次，标本类型包括腹腔引流液、腹腔穿刺液或全血，共检出病原菌24株(剔除同一患者的重复菌株)，培养阳性率为16.78%(24/143)。24株病原菌中，革兰阴性菌4株(16.67%)、革兰阳性菌18株(75.00%)、真菌2株(8.33%)。4株革兰阴性菌包括肺炎克雷伯菌、霍氏肠杆菌、琼氏不动杆菌和嗜麦芽窄食单胞菌各1株，其中肺炎克雷伯菌仅对氨苄西林耐药，对其余抗菌药物均敏感。18株革兰阳性菌包括4株屎肠球菌、4株表皮葡萄球菌、3株头状葡萄球菌、2株溶血葡萄球菌，以及粪肠球菌、铅黄肠球菌、路邓葡萄球菌、巴斯德葡萄球菌和科氏葡萄球菌科氏亚种各1株。其中屎肠球菌对青霉素、氨苄西林、环丙沙星、左氧氟沙星和莫西沙星耐药率为100%，未发现其对替加环素、万古霉素和利奈唑胺耐药；表皮葡萄球菌对青霉素的耐药率为100%，对苯唑西林的耐药率为75%，未发现其对替加环素、万古霉素和利奈唑胺耐药；头状葡萄球菌和溶血葡萄球菌对青霉素和苯唑西林的耐药率均为100%，未发现其对替加环素、万古霉素和利奈唑胺耐药。2株真菌均为白色念珠菌，对伊曲康唑、氟康唑、伏立康唑、氟胞嘧啶和两性霉素B均敏感。所有检出菌中大部分为单一菌株感染，3例存在混合感染，其中2例为两种不同的革兰阳性菌混合感染，1例为革兰阳性菌混合真菌感染。
2．原发性肝癌术后腹腔感染的单因素分析：
患者一般资料的单因素分析结果显示，感染组和非感染组在年龄、性别、既往病史及肝功能Child-Pugh分级等方面差异均无统计学意义(均P>0.05，表1)。实验室检测指标的单因素分析结果显示，感染组和非感染组在术前实验室检测指标(中性粒细胞计数、C-反应蛋白、天冬氨酸氨基转移酶、白蛋白、前白蛋白)、术后实验室检测指标(白细胞计数、降钙素原和C-反应蛋白)方面差异均具有统计学意义(均P<0.05，表2)。肝脏肿瘤和肝切除术情况的单因素分析结果显示，感染组和非感染组在肿瘤最大径、手术时间、术中出血量、术中是否输血、手术切除肝段数和引流管放置时间等指标方面差异有统计学意义(均P<0.05，表3)。
3．原发性肝癌术后腹腔感染的多因素logistic回归分析：
将上述单因素分析中差异有统计学意义的指标纳入多因素logistic回归，采用逐步回归法，且没有多重线性情况，结果显示，前白蛋白<180 mg/L、术中输血、引流管放置时间≥7 d是原发性肝癌患者肝切除术后发生腹腔感染的独立危险因素(均P<0.05，表4)。
讨论
腹腔感染是腹部外科手术的常见并发症[6]。本研究分析了福建医科大学孟超肝胆医院肝胆外科2019年1月至2021年12月行肝切除术的1 229例原发性肝癌患者的临床资料，术后腹腔感染的患者57例，腹腔感染发生率为4.64%(57/1 229)，这一发生率明显低于文献[7]报道的19.1%。
白细胞计数、降钙素原、C-反应蛋白均为临床反应炎症情况的重要指标，《中国腹腔感染诊治指南(2019版)》将他们列为腹腔感染的实验室检查项目，可反映感染的进展程度[5]。本研究结果显示，肝切除术前和术后C-反应蛋白、术后白细胞计数、降钙素原为原发性肝癌术后发生腹腔感染的危险因素，因此对于原发性肝癌行肝切除术患者，持续监测上述3个指标，对感染源的判定、病变严重程度以及后续治疗措施的选择有着至关重要的辅助作用。
前白蛋白由肝脏合成，其含量体现肝脏功能的强弱，并在一定程度上提示肝脏功能和机体的免疫功能[8]。白蛋白水平反映患者的营养状况及肝脏储备能力，白蛋白水平低，机体的免疫能力也降低，有研究表明，白蛋白水平与术后腹腔感染具有相关性，这与本研究结论一致[9,10]。本研究提示，前白蛋白<180 mg/L是原发性肝癌患者术后发生腹腔感染的独立危险因素，营养不良可导致术后腹腔感染的发生，我们应关注并干预患者行肝切除术前的前白蛋白和白蛋白水平，应在术前将该指标提升到一定水平，推荐肝切除术后对可耐受的患者尽早给予肠内营养。
肝脏是人体最大的代谢器官，具有丰富的模式识别受体(pattern recognition receptor，PRR)[9]。PRR是免疫系统的重要组成部分，能够识别外来病原体或不需要的代谢残留物，并启动固有免疫应答。PRR还会产生桥接信号以启动适应性免疫[10]。肝脏肿瘤长径越大、肝切除术切除的肝越多，肝脏合成的补体成分及PRR越少，机体对抗感染的天然免疫功能将被破坏，发生腹腔感染的风险增高。同时，肿瘤长径越大，也导致了手术时间长、术中阻断肝门静脉、胃肠道淤血、肠道菌群移位，从而引起腹腔感染；此外，术中切除部分肝组织及肝门阻断，术后常出现肝功能异常，腹腔感染可进一步使肝功能恶化，甚至肝衰竭。因此，在肝切除术前应通过影像学正确评估肝肿瘤大小、肝肿瘤所占的肝段数，从而选择合适的抗菌药物作为肝切除术的术前及术中的预防用药，并注意预防用药的给药疗程。
本研究表明，术中出血量、术中输血和术后引流管放置时间过长也是原发性肝癌患者术后腹腔感染的影响因素，其中术中输血、引流管放置时间≥7 d是原发性肝癌患者术后发生腹腔感染的独立危险因素。术中出血量较多使肝细胞功能受损，机体水、电解质及酸碱平衡发生紊乱，机体的应激反应增强；同时，可导致肝脏、肠道等重要器官的血液供给急剧减少，对肠黏膜屏障造成损伤，对肠道菌群的移位起到促进作用[11]。术中输血会使患者血液循环短时间内负荷增加，使得机体发生强烈的应激反应和免疫反应，造成患者术后发生腹腔感染[9]。腹腔放置引流管是肝切除术后常用的降低腹腔感染发生率的方法，能够将坏死组织和渗出液导出，但引流管放置时间过长，外界病原微生物入侵机体的可能性增大，从而成为患者术后腹腔感染的危险因素[12]。
本研究纳入样本量较少，对临床经验性抗感染治疗的实际指导尚需大样本的研究进一步验证。本研究通过对原发性肝癌切除术后腹腔感染的危险因素进行分析，提供了一定的循证医学证据，可帮助临床医师预测腹腔感染发生的影响因素，以便及早发现高危患者，从而提供及时、准确、有效的治疗。
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