小谢说：
甲状腺功能减退症（hypothyroidism）是由于甲状腺激素合成和分泌减少或组织作用减弱所致的全身代谢减低综合征。在甲状腺功能监测方面，我国推荐血清促甲状腺激素（TSH）和游离T4（FT4）、总T4（TT4）是诊断原发性甲减的第一线指标[1]。英国NICE指南则推荐先用TSH作为原发性甲减的初筛指标，若TSH水平高于正常，再进行FT4的检测[2]。血清TSH升高，FT4、TT4减低，原发性甲减诊断成立。血清TSH升高，FT4、TT4正常，考虑亚临床甲减。
那么，对于这类亚临床甲减患者该如何进行诊治和后续评估呢？
我们先来看一则病例，发表在2017年NEJM 杂志上[3]：
患者女性，71岁，主诉疲劳和轻度抑郁，既往有高血压病史，4年前曾发生过心肌梗死。有自身免疫性甲状腺疾病家族史。体格检查无明显异常，未见甲状腺肿大。实验室检查示血红蛋白、肌酐、钙离子、血沉正常。甲状腺功能示TSH 6.9 mIU/L（参考范围0.4-4.3 mIU/L），FT4 19 pmol/L（参考范围11-25 pmol/L）。
亚临床甲减通常缺乏明显的临床症状和体征，诊断主要依赖甲功检查。因为影响激素高低的因素很多，一次检查结果可能不准确。在检测时需要除外多种除甲减外原因导致的TSH增高，如TSH自身抗体的存在、甲状腺功能正常病态综合征的恢复期、肾功能不全、糖皮质缺乏、暴露于寒冷之中等等。
建议2-3个月重复测定血清TSH、FT4、TT4，若TSH升高且FT4、TT4正常，考虑诊断为亚临床甲减。根据TSH水平，TSH＜10 mIU/L称为轻度亚临床甲减，TSH＞10 mIU/L称为重度亚临床甲减[3]。
亚临床甲减的治疗时机&目标对于不同年龄、不同状态的人们而言，亚临床甲减启动治疗时机存在一定区别。
我国指南推荐，对于非妊娠期成年人而言，TSH≥10 mIU/L通常建议开始左旋T4（L-T4）治疗，而TSH＜10 mIU/L的患者是否开始治疗需要考虑下列因素，包括是否存在乏力、怕冷等甲减症状，检测TPOAb是否阳性，血脂有无异常，有无动脉粥样硬化性疾病等，若合并这些情况建议开始L-T4治疗，若不存在上述情况，则定期进行TSH的监测。治疗目标和甲减一致，为症状和体征消失，血清TSH、TT4和FT4维持在正常范围之内[3]。
JAMA 最新亚临床甲减诊治推荐2019年，JAMA 上发表一篇关于亚临床甲减的综述，建议基于多种临床研究，依据TSH对非妊娠成人亚临床甲减进行分层[5]。无论年龄如何，TSH在0.4-4.4 mIU/L为正常范围，TSH≥10 mIU/L开始启动L-T4治疗以降低临床甲减、心力衰竭、冠心病事件和死亡率。
TSH在4.5-6.9 mIU/L且年龄＜65岁时，进行TPOAb检测，对无症状患者进行年度TSH监测，当出现甲减症状、TPOAb阳性、TSH水平逐渐上升、由怀孕计划或甲状腺肿可以开始L-T4治疗；TSH在4.5-6.9 mIU/L且年龄≥65岁以下时不推荐治疗。
TSH在7.0-9.9 mIU/L且年龄＜65岁时，可用L-T4治疗以降低冠心病和致命性卒中的死亡率；TSH在7.0-9.9 mIU/L且年龄≥65岁时，可用L-T4治疗以降低冠心病的死亡率。不同范围内的TSH推荐治疗情况如下：
- 老年人群
需要注意的是，TSH正常值随着年龄的增加而升高，并且老年人更容易受到甲状腺激素超标的不利影响，如心房颤动和骨质疏松性骨折等。
表1 近期各指南对亚临床甲减进行甲状腺激素治疗的推荐[4]
目前关于65或70岁以上老年人亚临床甲减的治疗存在争议，对这类人群，需要密切随访观察，警惕L-T4治疗的过度或不足。表1为各指南推荐的亚临床甲减的治疗起始情况，可见各国对老年人亚临床甲减治疗的推荐不太相同。
- 妊娠期妇女
对妊娠期妇女而言，目前我国妊娠早期上限参考范围设定为非妊娠人群参考范围上限下降22%或4.0 mIU/L。妊娠期亚临床甲减根据TSH水平和TPOAb是否阳性进行治疗方案的选择（表2）。除此之外，对甲功正常，TPOAb阳性且有不明原因流产史的妇女，推荐进行小剂量L-T4治疗[6]。
表2 妊娠期亚临床甲减启动L-T4治疗方案的选择[6]
最后回到开头的病例，到底应该如何进行后续评估和治疗呢？
小编凭借不多的临床经验如下回答：按照目前多数指南推荐，对于70岁以上，TSH＜7.0 mIU/L患者建议观察，后续评估方面，个人认为可以检测TPOAb，如果TPOAb阳性并且症状明显，或监测TSH持续升高，可试用小剂量L-T4（25-50 μg）治疗，治疗过程中密切监测TSH、FT4，同时注意有无甲亢表现。
来看看原文作者是如何回答的。
首先要明确亚临床甲减的诊断，需要2-3月后重新测量TSH和FT4水平，除外其他引起TSH升高的原因后确诊亚临床甲减。同时应进行TPOAb的检测，因为抗体阳性患者后续进展为临床甲减的风险会增加。
此患者TSH轻度升高，FT4不处于正常范围下限，后续进展为临床甲减风险较小。若存在以下2种情况发生，可考虑开始治疗：（1）随访期间TSH逐渐升高，尤其TPOAb阳性和FT4逐渐下降，有发展为临床甲减风险，和患者商议后，建议开始治疗；（2）TSH保持稳定，但患者症状明显，L-T4治疗可能会缓解其乏力疲劳和抑郁的症状，起始L-T4 50 μg治疗，若治疗6个月患者症状改善不明显则暂停L-T4治疗。
此外，不认为此患者的冠心病史可作为其开始L-T4治疗的原因，因为目前缺乏TSH在4.5-6.9 mIU/L时心血管事件和死亡率相关的大型meta分析或L-T4治疗降低心血管疾病发生的随机对照临床研究。任何治疗的潜在益处和可能过度治疗的风险都必须进行权衡比较[3]。
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文/饶翀
责编/Jane
参考文献
1.中华医学会内分泌学分会, 成人甲状腺功能减退症诊治指南. 中华内分泌代谢杂志, 2017. 33(2): p. 167-180.
2.National Guideline Centre.National Institute for Health and Care Excellence[M].Thyroid disease:assessment and management.London. 2019.
3.RP Peeters, Subclinical Hypothyroidism. N Engl J Med, 2017. 376(26): p. 2556-2565.
4.GE Bekkering, T Agoritsas, L Lytvyn, et al., Thyroid hormones treatment for subclinical hypothyroidism: a clinical practice guideline. BMJ, 2019. 365: p. l2006.
5.B Biondi, AR Cappola, and DS Cooper, Subclinical Hypothyroidism: A Review. JAMA, 2019. 322(2): p. 153-160.
6.妊第 版)编撰委员会, 妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南(第 ２ 版). 中华内分泌代谢杂志, 2019. 35(8): p. 636-665.
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